Ciencia

Técnica que repara genes no es tan buena como la pintan

Crispr/Cas9, conocida por 'cortar y pegar' porciones defectuosas de ADN, no es tan efectiva.

Crispr

Crispr/Cas9 es conocida por la ‘tijera genética’.

Foto:

123rf

17 de julio 2018 , 10:21 p.m.

Una investigación del riguroso Instituto Genético Wellcome Sanger, del Reino Unido, puso sobre el tapete algunas consecuencias dañinas para las células generadas por la aplicación de la técnica Crispr/Cas9, conocida por su capacidad de “cortar y pegar” trozos de ADN. Iniciativa en la cual el mundo tiene sentadas sus esperanzas para corregir males a este nivel.

Según un estudio sistemático publicado el lunes en la revista 'Nature Biothechnology', los investigadores constataron que esta tijera y cosedora genética puede causar extensas mutaciones (cambios abruptos en los genes) tanto en ratones como en humanos, incluso en sitios distantes del que se quiere reparar.

Hasta ahora, tal como lo revela el estudio, el análisis de las variaciones en la cadena de genes que habían sido provocadas por esta técnica se había limitado a la vecindad inmediata de la reparación, por lo que los cambios distantes de esta simplemente nunca fueron un objetivo claro en estos procedimientos.

Sin embargo, los investigadores del Wellcome Sanger encontraron mutaciones significativas y reordenamientos complejos de los genes en sitios distintos a los seleccionados, específicamente en células madre embrionarias de ratón, precursoras de la sangre.

Pero hay más. Al analizar a través de lecturas de secuencias largas y tipificación de genes (PCR) de largo alcance se encontró que las roturas hechas por la tijera de ARN, al soldarse, pueden perder material, lo que comúnmente se conoce como deleción, que se puede extender, incluso, a lo largo de la cadena de ADN. El asunto es que estas inserciones o “pérdidas” de material genético pueden provocar la activación o desactivación de algunos genes que, de acuerdo con su tipo, pueden manifestarse de manera anormal en la célula y, por ende, en los organismos. Con el agravante de que estos daños en las células fácilmente pueden multiplicarse y generar consecuencias patológicas graves.

Según Allan Bradley, uno de los investigadores que participaron en dicho estudio, estos hallazgos son absolutamente significativos porque una técnica tan revolucionaria como el Crispr/Cas9 había subestimado este tipo de cambios, que pueden ser más graves que lo que se quiere reparar. En otras palabras, las modificaciones que esta técnica de cortado y pegado produce en el material genético pueden inducir la manifestación de genes que, al expresarse, le ordenan a la célula tareas no siempre benéficas y que, al ponerse de manifiesto en tejidos y órganos de manera anormal, terminan perjudicando todo el organismo.

No es la primera alerta

Aunque la publicación de 'Nature Biotechnology' pone esto en conocimiento, como una alerta, lo cierto es que el pasado 11 de Junio, la revista 'Nature Medicine' publicó dos artículos que presumían una nueva complicación en la aplicación clínica de esta herramienta de edición genética.

Según esas investigaciones, el corte que la “tijera biológica” realiza en el ADN activa un gen que revertía la corrección realizada o tendía a provocar la muerte celular, lo que anula la eficacia de la técnica.

También se comprobó que las células que sobrevivían después de la corrección hecha por la tijera lo lograban por una disfunción en el gen que se opone a dicha reparación, lo cual sugirió que había que inhibir dicho gen para mantener la utilidad de la corrección.

Sin embargo, se encontró que este gen disfuncional está asociado al cáncer, con lo que se concluyó “que las células correctamente editadas por la tijera pueden ser proclives al desarrollo de tumores”, lo que, sin duda, es a todas luces perjudicial.

Al revisar el artículo se encontró que dicho gen (P53) solo se activa en situaciones de estrés o cuando hay un daño en la célula, lo cual permite interpretar que la acción de la tijera biológica es identificada por los mecanismos de defensa celular como una agresión y no como una reparación.

Para decirlo más claro, dicho gen es un detector de situaciones peligrosas; algo así como un sensor que, ante cualquier alteración que exista en la célula, se activa, al punto de destruirla o impedir que esta se multiplique. Mejor dicho, es un gen crucial a la hora de prevenir el cáncer, por lo que hay que mantenerlo activo, y esto, de acuerdo con la investigación publicada por Nature, se opone a la eficiencia del Crispr/Cas9.

Si a lo anterior se suma que otros estudios recientes han demostrado que el organismo humano tiene anticuerpos contra el Crispr/Cas9, se aumentan los argumentos que dificultan la aplicación clínica de la técnica no solo por disminuir la eficacia con la que se presentó, sino también por suponer un riesgo para los pacientes.

Por lo tanto, es necesario que el mundo científico replantee la idoneidad de esta técnica y profundice más sus investigaciones, sobre todo con proyecciones clínicas del Crispr/Cas9, que para tal efecto deben partir de pacientes que no tengan otras alternativas de curación; o reforzar los estudios en modelos animales, antes de aplicarlos en otro tipo de personas.

Por lo descrito, al bien publicitado Crispr/Cas9 le falta un largo camino por recorrer antes de afirmar que su aplicación en humanos es completamente segura.

Fuentes: “p53 inhibits CRISPR-Cas9 engineering in human pluripotent stem cells”, Nature Medicine, 11 de Junio de 2018. CRISPR- Cas9 genome editing induces a p53-mediated DNA damage responde., Nature Medicine, 11 de junio de 2018.”Repair of Double- Strand Breaks induced by CRISPR-Cas9- leads to large deletions and complex rrangements”, Nature Biotechnology, 16 july , 2018.

CARLOS FRÁNCISCO FERNÁNDEZ
ASESOR MÉDICO EL TIEMPO

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